Die Schistosomiasis, auch Bilharziose genannt, ist eine durch parasitäre Würmer der Gattung Schistosoma spp. verursachte vernachlässigte Tropenkrankheit. Weltweit sind schätzungsweise über 230 Millionen Menschen in rund 78 Ländern von der Krankheit betroffen, wobei die Mehrheit der Fälle in Subsahara-Afrika konzentriert ist. Die Wiedereinführung der humanen Schistosomiasis in Südeuropa (Korsika) wurde als Folge einer fortschreitenden Kreuzhybridisierung des lokalen Nutztierparasiten Schistosoma bovis und des humanen afrikanischen urogenitalen S. haematobium gemeldet. Die Krankheit gilt aufgrund des Klimawandels und der Migration von Menschen als potenzielle neue Gefahr für die öffentliche Gesundheit auch in westlichen Industrieländern. Schistosoma mansoni ist einer der Hauptverursacher der intestinalen Schistosomiasis, die vor allem in Afrika, Teilen Südamerikas und dem Nahen Osten verbreitet ist. Die Infektion erfolgt durch den Kontakt mit kontaminiertem Süßwasser, in dem die infektiösen Larven (Zerkarien) aktiv durch die Haut in den menschlichen Organismus eindringen. Zurzeit gibt es nur eine einzige Behandlungsmöglichkeit, das Medikament Praziquantel, welches die adulten Würmer abtötet. Allerdings bietet es keinen Schutz vor einer Reinfektion, was in den Endemiegebieten ein großes Problem darstellt. Einen Impfstoff gibt es zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht. Die Infektion mit Schistosoma mansoni führt zu chronischen Entzündungen und Organschäden, insbesondere an Darm und Leber, und verursacht eine erhebliche Krankheitslast. Die globale Krankheitslast wird anhand der Disability-Adjusted Life Years (DALYs) auf etwa 1,7 Millionen geschätzt, was die hohe Bedeutung der Erkrankung für die öffentliche Gesundheit unterstreicht.

Der abteilungsinterne Tierstall beherbergt aktuell drei geographisch unterschiedliche Schistosoma mansoni Laborstämme im Zyklus in unserem Labor: Belo Horizonte, Puerto Rica und Liberia. Ziel ist es, neue Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren und so einen Beitrag zur Impfstoffentwicklung zu leisten.

Schistosomen sind nicht nur aus medizinischer Sicht von großer Bedeutung, sondern zeichnen sich auch durch außergewöhnliche biologische Eigenschaften aus. Als einzige getrenntgeschlechtliche Vertreter innerhalb der ansonsten überwiegend hermaphroditischen Klasse der Trematoden nehmen sie eine Sonderstellung ein (aus dem Altgriechischen: schistos ‚gespalten‘ und soma ‚Körper‘).

Die Pathologie der Schistosomiasis, verursacht durch Schistosoma mansoni, lässt sich in eine akute und eine chronische Phase unterteilen, wobei beide hauptsächlich durch die Immunantwort des Wirts auf die parasitären Eier bedingt sind, nicht durch die adulten Würmer selbst.

• Akute Phase (Katayama-Fieber)

Die akute Phase, auch Katayama-Syndrom genannt, tritt typischerweise 2–8 Wochen nach der Erstinfektion auf und wird vor allem bei immunologisch naiven Personen beobachtet. Sie ist durch eine systemische Immunreaktion auf die beginnende Eiproduktion gekennzeichnet. Typische Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö, Hepatosplenomegalie und eine ausgeprägte Eosinophilie. Diese Phase stellt eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ III (Immunkomplex-vermittelt) dar und ist selbstlimitierend, kann jedoch bei hoher Wurmlast schwer verlaufen.

• Chronische Phase

Die chronische Schistosomiasis entwickelt sich bei anhaltender Exposition und andauernder Eiproduktion. Die adulten Wurm-Paare leben in den mesenterialen Venen, wo die Weibchen täglich hunderte Eier ablegen. Ein Teil dieser Eier transmigriert erfolgreich zunächst durch die Blutgefäßwand und dann durch die Darmwand und wird so mit dem Stuhl ausgeschieden. Viele Eier verbleiben jedoch im Gewebe oder werden mit dem Blutstrom vor allem in die Leber gespült, wo sie eine ausgeprägte granulomatöse Entzündungsreaktion hervorrufen. Die dabei entstehenden Granulome sind Teil der Immunantwort auf die stark antigenen exkretorischen/sekretorischen Eiprodukte.

Diese Immunreaktion führt zu:

• Intestinalen Läsionen: Ulzerationen, Polypen, pseudotumoröse Veränderungen und blutiger Durchfall.
• Hepatischer Fibrose: Vor allem im Bereich der periportalen Felder entsteht eine charakteristische periportale Fibrose (Symmersche Pipestem-Fibrose), die zu portaler Hypertension führen kann.
• Kollaterale Komplikationen: Ösophagusvarizen, Splenomegalie, Aszites und potenziell lebensbedrohliche Blutungen.
• Gelegentlich können Eier hämatogen in andere Organe, wie Lunge oder ZNS, embolisieren und dort weitere entzündliche Läsionen verursachen (z. B. Myeloradikulopathie bei spinaler Schistosomiasis).

Literaturhinweise (zur weiteren Vertiefung):

Colley, D. G., Bustinduy, A. L., Secor, W. E., & King, C. H. (2014). Human schistosomiasis. The Lancet, 383(9936), 2253–2264.

Gryseels, B. et al. (2006). Human schistosomiasis. The Lancet, 368(9541), 1106–1118.

WHO (2023). Schistosomiasis fact sheet. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schistosomiasis.

Aktuell bearbeiten wir drei große Fragen im Bereich der Schistosomenforschung mit Fokus auf dem Wirt, dem Wurm und der Pathologie.

Eingeschlechtliche Infektion:

Ein zentrales Alleinstellungsmerkmal unserer Arbeitsgruppe ist die gezielte Untersuchung eingeschlechtlicher Infektionen mit Schistosoma mansoni im Mausmodell. Dieser Ansatz ermöglicht es, wurmspezifische Immunantworten unabhängig von eiinduzierten Entzündungsprozessen zu analysieren. Frühere Arbeiten der Arbeitsgruppe konnten bereits zeigen, dass allein die Anwesenheit der Würmer – ohne Eiablage – zu ausgeprägten pathologischen Veränderungen wie Hepatitis und Hepatosplenomegalie führt. Das resultierende Immunprofil unterscheidet sich dabei deutlich von dem einer beidgeschlechtlichen Infektion. Zudem weisen männliche und weibliche Würmer unterschiedliche immunmodulatorische Eigenschaften auf, was auf geschlechtsspezifische Wechselwirkungen mit dem Wirt hindeutet. Dabei ist der männliche Wurm sehr viel immunogener, wohingegen der weibliche Wurm das Immunsystem supprimiert. Ziel unserer Forschung ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Immunmodulation aufzuklären. Dabei steht insbesondere im Fokus, ob eine eingeschlechtliche Infektion das Immunsystem des Wirts in einer Weise beeinflussen kann, die eine spätere Infektion abschwächt oder verhindert – etwa durch eine Art immunologisches Priming. Ein weiterer Untersuchungsansatz ist, ob durch die wurmbedingte Immunmodulation Kreuzreaktionen entstehen, die die Suszeptibilität gegenüber anderen, auch in Europa vorkommenden Parasiten erhöhen könnten.

Stämmevergleich:

Die drei in unserem Labor gehaltenen Stämme unterschiedlicher geographischer Herkunft erlauben uns eine vergleichende Analyse, in der wir den Parasiten selbst als Variable untersuchen. Wir fragen, wie sich die Stämme in ihrer krankheitsauslösenden Wirkung unterscheiden, und betrachten dazu in Darm und Leber sowohl die Immunantwort des Wirtes als auch die organspezifischen Schädigungen. Dabei zeigt sich, dass sich die Stämme deutlich in Art und Ausprägung der ausgelösten Pathologie unterscheiden. Diese Unterschiede lassen sich nicht durch unterschiedliche Infektiosität oder Eilasten allein erklären. Vielmehr scheinen qualitative oder quantitative Unterschiede der exkretorischen/sekretorischen Produkte der Parasiteneier zu bestimmen, wie stark das umliegende Gewebe geschädigt wird. Bemerkenswert ist zudem, dass sich die Hierarchie der pathologischen Ausprägungen zwischen Leber und Darm unterscheidet: Ein Stamm, der in der Leber vergleichsweise milde Veränderungen hervorruft, kann im Darm die stärkste Schädigung verursachen, und umgekehrt. Ziel dieses Ansatzes ist es, die parasiteneigenen Faktoren zu identifizieren, die über Schweregrad und Lokalisation der Erkrankung mitentscheiden. Ein besseres Verständnis dieser stammspezifischen Ei-Wirt-Interaktion könnte langfristig neue Angriffspunkte für Diagnostik und Therapie eröffnen.

Fibroseforschung:

Die Bildung intrahepatischer Granulome und eine ausgeprägte Fibrose kennzeichnen die pathologischen Veränderungen bei einer Infektion mit Schistosoma mansoni. Trotz wirksamer antihelminthischer Therapie bleibt die Symptomatik der Infektion häufig bestehen, was den dringenden Bedarf an neuen Behandlungsstrategien unterstreicht. Ein vielversprechender Ansatz liegt in der Erforschung des Gallensäuren-Derivats Norucholsäure (NCA). Während die natürlich vorkommende Gallensäure Ursodeoxycholsäure (UDCA) bereits erfolgreich zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen eingesetzt wird, zeigten Studien mit NCA ähnliche antiinflammatorische und antiapoptotische Eigenschaften in nicht-cholestatischen Lebererkrankungen. Ziel unserer Forschung ist es, die zugrunde liegenden Wirkmechanismen von NCA in einem murinen Modell der Schistosoma mansoni-induzierten Leberfibrose zu entschlüsseln und so die Grundlage für einen neuen Therapieansatz zu schaffen.

Implantat-assoziierte Infektionen zählen zu den schwerwiegendsten Komplikationen implantierbarer Medizinprodukte. Die biofilmbedingte Persistenz der Erreger erschwert die antimikrobielle Therapie, begünstigt Rezidive und macht häufig chirurgische Revisionen bis hin zur Explantation des betroffenen Medizinprodukts erforderlich. Die damit verbundene erhöhte Morbidität, verlängerte Behandlungsdauer und erhebliche gesundheitsökonomische Belastung unterstreichen die klinische und translationale Bedeutung infektionsresistenter sowie lokal antimikrobiell wirksamer Biomaterialien.

Nach der Implantation werden Materialoberflächen innerhalb kurzer Zeit durch Proteine, Lipide und weitere Bestandteile der umgebenden Körperflüssigkeiten konditioniert. Die daraus entstehende biologische Grenzschicht beeinflusst maßgeblich die nachfolgende mikrobielle Adhärenz. Neben spezifischen bakteriellen Adhäsionsmechanismen bestimmen insbesondere die Oberflächenchemie, Benetzbarkeit, freie Oberflächenenergie, Rauheit sowie Mikro- und Nanotopographie die initiale Kolonisation.

Nach erfolgreicher Adhärenz können Bakterien von einem planktonischen in einen sessilen Phänotyp übergehen und strukturierte Biofilmgemeinschaften ausbilden. Diese bestehen aus mikrobiellen Zellen und einer selbst produzierten extrazellulären polymeren Matrix, die unter anderem Polysaccharide, Proteine, Lipide und extrazelluläre DNA enthält. Innerhalb des Biofilms entstehen ausgeprägte Gradienten der Sauerstoff-, Nährstoff- und Wirkstoffverfügbarkeit. Dies führt zur Ausbildung metabolisch und funktionell heterogener Subpopulationen.

Biofilmassoziierte Mikroorganismen weisen gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen und Effektormechanismen der angeborenen und adaptiven Immunantwort eine erhöhte phänotypische Toleranz auf. Hierzu tragen eine eingeschränkte Wirkstoffpenetration, reduzierte Wachstums- und Stoffwechselraten, adaptive Stressantworten sowie persistierende Zellpopulationen bei. Implantate stellen darüber hinaus einen locus minoris resistentiae, also einen Bereich lokal verminderter Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen, dar, da die Fremdkörperoberfläche nicht vaskularisiert ist und die Effektivität der lokalen Immunabwehr an der Material-Gewebe-Grenzfläche durch Fremdkörperreaktionen und eine eingeschränkte Immunzellfunktion beeinträchtigt sein kann. Bereits geringe mikrobielle Inokula können daher eine persistierende Implantat-assoziierte Infektion etablieren.

Die Prävention der initialen mikrobiellen Adhärenz und Biofilmetablierung stellt folglich einen zentralen Ansatz zur Vermeidung Implantat-assoziierter Infektionen dar.

Ein wesentliches Ziel unserer Forschung ist die Entwicklung von Biomaterialien, die mikrobielle Adhärenz und Biofilmbildung möglichst wirksam und dauerhaft reduzieren. Hierzu werden chemische, physikochemische und strukturelle Materialmodifikationen untersucht, darunter elektrogesponnene Polymermatrices, mikro- und nanostrukturierte Oberflächen sowie funktionelle Beschichtungen.

Derartige Modifikationen beeinflussen die verfügbare Adhäsionsfläche, Oberflächenenergie und Benetzbarkeit sowie die Interaktionen zwischen Material, Wirtsproteinen und Mikroorganismen.

Die Inkorporation antimikrobieller Wirkstoffe in polymere Biomaterialien stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Prävention beziehungsweise Reduktion der mikrobiellen Kolonisation dar. Durch eine kontrollierte lokale Freisetzung sollen am Implantationsort antimikrobiell wirksame Konzentrationen erreicht werden, während die systemische Wirkstoffexposition möglichst gering bleibt.

In bisherigen Arbeiten wurden unter anderem Dalbavancin-beladene PLLA-basierte Materialien untersucht. In präklinischen Modellen führte die lokale Wirkstofffreisetzung zu einer Reduktion der bakteriellen Ausbreitung sowie der lokalen und systemischen inflammatorischen Reaktion. Diese Ergebnisse verdeutlichen das Potenzial wirkstofffreisetzender Biomaterialien zur Prävention und Kontrolle Implantat-assoziierter Infektionen.

Neben Antibiotika werden auch antiseptische Wirkstoffe und antimikrobielle Wirkstoffkombinationen untersucht. Für die Bewertung solcher Systeme sind neben der bakteriziden oder bakteriostatischen Aktivität insbesondere die Freisetzungskinetik, Materialstabilität, Zytokompatibilität, Hämokompatibilität und mögliche proinflammatorische Effekte relevant.

Bei wirkstofffreisetzenden Materialien verändert sich die lokale Wirkstoffkonzentration im zeitlichen Verlauf. Nach einer initial hohen Freisetzungsphase können Konzentrationen entstehen, die unterhalb der minimalen Hemmkonzentration liegen und das bakterielle Wachstum nicht mehr vollständig inhibieren.

Solche subinhibitorischen Wirkstoffspiegel können bakterielle Regulationsnetzwerke modulieren und Veränderungen der Adhärenz, Biofilmbildung, Stressantwort und Genexpression induzieren. Gleichzeitig können sie die Selektion adaptierter oder resistenter Populationen sowie die Ausbildung phänotypischer Toleranz begünstigen.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht daher die Effekte subinhibitorischer Konzentrationen von Antibiotika und Antiseptika auf planktonisches Wachstum, Biofilmbildung und bakterielle Adaptationsprozesse. Ziel ist es, potenziell unerwünschte Effekte frühzeitig zu identifizieren und bei der Entwicklung geeigneter Freisetzungsprofile und Materialzusammensetzungen zu berücksichtigen.

Experimentelle Charakterisierung

Zur umfassenden Charakterisierung neuartiger Implantatmaterialien werden mikrobiologische, zellbiologische und immunologische Verfahren mit materialwissenschaftlichen Analysen kombiniert. Letztere erfolgen in enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Biomedizinische Technik. Die Untersuchungsmethoden umfassen:

• quantitative Adhärenz- und Biofilmmodelle sowie Keimzahlbestimmungen,
• metabolische Aktivitäts- und Zytotoxizitätsassays (Resazurin, CCK-8, LDH),
• rasterelektronen- und fluoreszenzmikroskopische Analysen der Biofilmarchitektur,
• transkriptionsanalytische Untersuchungen mittels quantitativer PCR,
• Resistenz-, Toleranz- und Adaptationsexperimente,
• chromatographische Analysen der Wirkstofffreisetzung (HPLC),
• Zellkulturmodelle zur Untersuchung von Zytokompatibilität, inflammatorischen Reaktionen und Endothelaktivierung,
• immunologische Analysen mittels ELISA und Durchflusszytometrie,
• dynamische Durchflussmodelle zur Simulation physiologischer Strömungsbedingungen.

Durch die Kombination dieser komplementären Ansätze können antimikrobielle Wirksamkeit, Freisetzungsverhalten, Biokompatibilität und Materialfunktion integrativ bewertet werden.

Aktuell bearbeiten wir vier übergeordnete Fragestellungen:

1. Wie lassen sich Implantat-assoziierte Infektionsprozesse unter physiologisch relevanten Bedingungen modellieren?

Im Fokus stehen die Etablierung und Validierung statischer und dynamischer in vitro-Modelle sowie präklinischer Testsysteme, mit denen bakterielle Adhärenz, Biofilmentwicklung und antimikrobielle Wirksamkeit unter definierten biologischen und hydrodynamischen Bedingungen untersucht werden können.

2. Wie können antimikrobielle Wirkstoffe kontrolliert lokal freigesetzt werden?

Im Fokus stehen die Inkorporation antimikrobieller Substanzen in polymere Matrices, die Charakterisierung ihrer Freisetzungskinetik sowie die Aufrechterhaltung lokal wirksamer Konzentrationen.

3. Wie beeinflussen subinhibitorische Wirkstoffkonzentrationen Wachstum, Biofilmbildung und Resistenzentwicklung?

Analysiert werden phänotypische und molekulare Adaptationsreaktionen unter unvollständiger Wachstumshemmung sowie deren Auswirkungen auf Biofilmregulation, Stressantwort, antimikrobielle Toleranz und Resistenzentwicklung.

4. Wie interagieren neuartige Implantatmaterialien mit dem Wirtsorganismus?

Untersucht werden Zytokompatibilität, inflammatorische Reaktionen, Endothelaktivierung sowie Material-Blut- und Material-Gewebe-Interaktionen.

Langfristig sollen antiadhäsive und antifouling-basierte Strategien entwickelt werden, die auch ohne eine kontinuierliche Freisetzung klassischer Antibiotika eine nachhaltige Infektionsresistenz ermöglichen und gleichzeitig eine hohe Gewebe- und Hämokompatibilität aufweisen.

Laufzeit: 2017 – 2021

Der interdisziplinäre Forschungsverbund mit Partnern an den Universitätsmedizinen und Universitäten am Standort Rostock und Greifswald sowie dem Institut für Implantattechnologie und Biomaterialien e.V. in Warnemünde wird im Rahmen des Exzellenzforschungsprogramms des Landes M-V gefördert. Ziel ist es, Infektionen von kardiovaskulären Implantaten durch Biofunktionalisierung zu vermeiden sowie die Diagnose und Therapie dieser lebensbedrohlichen Komplikationen zu verbessern.

Koordinator des Verbundvorhabens ist  Prof. Dr. med. univ. Emil C. Reisinger

Homepage Card-ii-Omics: http://www.card-ii-omics.med.uni-rostock.de

Das Projekt schugi-MV wird von den beiden Universitätsmedizinen Rostock und Greifswald im Auftrag der Landesregierung Mecklenburg-Vorpommerns durchgeführt. 

Schugi-MV hat zum Ziel, das COVID-19 bedingte Infektionsgeschehen an Schulen zu untersuchen, dieses auf mögliche Infektionsmuster hin zu analysieren und hieraus Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Schulbetriebes unter Pandemiebedingungen empfehlen zu können.

Durch das Projekt soll neben der Möglichkeit, einen größtmöglichen Anteil des Unterrichts in Präsenzform durchzuführen, auch eine Planungssicherheit für LehrerInnen und Eltern unterstützt werden.

Das Schugi-Team Rostock:

Prof. Dr. med. univ. Emil C. Reisinger 
Projektleitung Universitätsmedizin Rostock

Dr. rer. nat. Martina Sombetzki
Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Dr. rer. nat. Manja Ehmke 
Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Anna Emmerich, M. Sc.
Wissenschaftliche Mitarbeiterin

(Informationen zum Schugi-Team der Universitätsmedizin Greifswald: http://www2.medizin.uni-greifswald.de/icm/ und https://www.medizin.uni-greifswald.de/de/ueber-die-umg/aktuelles/zentrale-erfassung-von-covid-19-antigen-schnelltests-zepocts/)